Investigadores descubrieron conocimientos nuevos que pueden proporcionar una forma de detener el crecimiento de los melanomas humanos y otras formas de cánceres.
Apenas si era una manchita, una sola célula que los investigadores habían marcado con un tinte verde fluorescente. Sin embargo, era justo la primera célula de lo que crecería a ser un melanoma, la forma más letal de cáncer de piel. Nunca antes los investigadores habían capturado a un cáncer tan pronto.
La célula todavía no era cáncer. Sin embargo, su estado era sorprendente: era una célula que había vuelto a una forma embrionaria cuando pudo haberse desarrollado en cualquier tipo de célula. Al comenzar a dividirse, los genes del cáncer se hicieron cargo y la célula primitiva avanzó rápidamente hasta ser un tumor enorme.
Esos son los hallazgos del doctor Leonard Zon del Hospital Infantil de Boston; del doctor Charles K. Kaufman, y de sus colegas, en una investigación publicada en la revista Science, la cual ofrece conocimientos nuevos sobre cómo pueden desarrollarse los cánceres.
Los investigadores se toparon con esa primera célula de un melanoma cuando se dispusieron a resolver el acertijo que ha desconcertado a los investigadores del cáncer: ¿por qué muchas células que tienen genes del cáncer nunca se vuelven cancerosas?
El trabajo se hizo en peces a los que se les habían puesto genes humanos, pero los investigadores encontraron los mismos programas genéticos en los melanomas humanos, lo cual indica que también habían empezado cuando una célula vuelve a un estado embrionario. Los investigadores dicen que el resultado puede ayudarlos a comprender por qué los melanomas y, posiblemente, otras formas de cánceres, y, potencialmente, prevenirlos. Y puede proporcionar una forma de detener el crecimiento de los melanomas después de que se los extrajo con nuevos fármacos dirigidos.
“Es un avance significativo en el campo”, comentó Ze’ev Ronai, el director científico del instituto de descubrimientos médicos La Jolla Sanford Burnham Prebys, un centro de investigación sin fines de lucro. Ronai no participó en la investigación.
La idea prevaleciente sobre el desarrollo de un cáncer es que los genes mutan aleatoriamente en una célula saludable, quizá por la exposición al sol, quizá por simple mala suerte. Los genes mutados impulsan un crecimiento celular aberrante y la masa en crecimiento de células acumula más y más mutaciones que hacen que crezca con mayor rapidez y se propague hasta que, finalmente, se forma un cáncer.
No obstante, los investigadores siguen encontrando genes de cáncer en células perfectamente normales y saludables que nunca se vuelven malignas. Se trata de genes que le quitan el freno al crecimiento celular y se las considera esenciales en el crecimiento de los tumores.
Las células de la piel humana son ejemplo del efecto. En un estudio, Peter Campbell y sus colegas en la Universidad de Cambridge buscaron 74 genes de cáncer en células de la piel normales. Vieron en muchas el mismo patrón de mutaciones que se encuentra en los cánceres de piel. Sin embargo, dado que no eran células cancerosas, se dieron cuenta de que debía faltar algo. ¿Qué, además de potentes genes del cáncer, se necesita para formar un cáncer?
Las verrugas también muestran el efecto. “Una de las cosas que sabemos de las verrugas es que la gran mayoría nunca se convertirán en melanomas”, comentó el doctor Keith T. Flaherty, experto en melanomas en el Hospital General de Massachusetts que no está asociado a la nueva investigación. “Las probabilidades no están a su favor”. No obstante, casi todas las verrugas contienen una de las dos potentes mutaciones genéticas que son características de los melanomas, las BRAF o NRAS, añadió y una tercera también alberga a otro notorio gen de cáncer, el P53. Nuevos fármacos dirigidos que bloquean a las BRAF pueden aminorar el crecimiento del melanoma.
“Son cada vez más los datos que indican que el sólo tener mutaciones no es suficiente para causar cáncer”, dijo la doctora Kornelia Polyak, un investigadora de cáncer de mama en el instituto oncológico Dana Farber, quien no participó en el estudio. “Necesitas el contexto correcto”.
Ahí fue donde comenzaron Zon y sus colegas hace 10 años. Estaban investigando melanomas creándolos en peces cebra, unas criaturas pequeñitas y transparentes que permiten a los investigadores ver las células y los órganos sin abrir al pez. Los investigadores colocan BRAF y P53 humanos en cada melanocito, las células pigmentarias del pez. Si los genes fueran todo lo necesario para el cáncer, los peces habrían explotado por el melanoma. Sin embargo, los investigadores encontraron uno a tres melanomas por pez.
“Eso nos dijo que tiene que haber un evento adicional”, comentó Zon.
Por suerte, lo encontraron. Las células pigmentarias de la piel que se volvieron cancerosas habían activado el gen crestín lo que, normalmente, solo pasa en las que son parte de la cresta neural, que es un grupo de células que se desprenden de una región adyacente al cerebro, muy temprano en la vida embriónica. Estas células primitivas, dependiendo de dónde están en el embrión, pueden convertirse en células pigmentarias de la piel o en una diversidad de otros tipos, como las que forman los huesos y los dientes, el recubrimiento del cerebro o las que recubren y aíslan a las neuronas. Una vez que las células se desarrollan a ser del tipo de tejido maduro -pigmentarias de la piel, huesos o dientes, por ejemplo-, se apaga el gen crestin. Esas células pigmentarias de la piel en los pescados que tenían un gen crestin activo habían vuelto a ese estado primitivo, cuando eran maleables, con el destino todavía abierto por completo.
Los investigadores marcaron las células con un gen crestin activo con un tinte fluorescente, lo que les permitió detectarlas porque resplandecían con un verde brillante. Después, observaron lo que sucedía. Cada vez que una se encendía de verde, se dividía y se convertía en cáncer. Las células que no se encendían, nunca se volvían cáncer.
Eso tiene sentido, dijo Polyak, porque esas células primitivas son más proliferativas y más capaces de propagarse por todo el organismo. Esa es su función durante el desarrollo. También pueden desarrollar su propio suministro de sangre, algo que también hacen los tumores.
El trabajo con peces cebra fue convincente, dijo Ronai. “Proporciona una demostración bastante contundente de que ese camino es correcto”, notó. “Es un avance significativo en el campo”.
